抗体药物偶联（Antibody-Drug Conjugates, ADC）作为一种创新的药物模式，在癌症治疗领域中呈现出积极的临床效果和市场潜能。目前国内外已上市十几种ADC药物中，有2款来自国内企业，而在临床阶段的ADC药物中，来自中国企业（直接或来源于）的占比更是高达50%（下图），领先于美国及欧洲企业1。结合近几年，中国ADC企业的海外BD数量和金额不断刷新新高，展现了在ADC领域中国制药企业的独特创新和研发实力。过去几年中“Made in China”的制药创新模式，在ADC领域被证明其有效性和巨大的潜力。
即将正式实施的2025版《中国药典》三部也新增“人用抗体偶联药物制品”总论，从ADC药物的概述、制造工艺和质量控制等方面进行系统阐述，规范其组成部分的通用性技术要求，提高国内对ADC药物的生产和质量控制水平，对保证ADC相关药物的安全性、有效性和质量可控性具有重要意义。随着越来越多的项目进入临床后期以及由临床转入生产，产品关注的要点也从临床有效性和安全性逐渐转移至如何保证生产的一致性和可放大性。工艺开发方面，在临床早期更注重速度和产品质量，而在临床后期和商业化阶段，还需要额外关注工艺的稳定性、经济性、工艺和方法的可转移性以及综合的控制策略等因素，以满足法规方面和未来生产的需求。
本文以ADC工艺其中一条工艺路线为基础，阐述从偶联、纯化到最终制剂科百特可以提供的整体解决方案。
Part1 偶联工艺
一次性反应袋和管路
由于毒素分子的高活性和安全性考虑，偶联阶段首先需要保证人员的安全，所以通常需要在隔离器等密闭设备中进行毒素的称量、溶解、毒素和连接子偶联等操作。基于密闭性、清洁验证和安全性等因素，偶联用的反应器以一次性反应袋为主。以下图为例，结合客户工艺需求和科百特产品，为客户设计生产了从50L到500L偶联反应袋，除满足以上工艺需求外，也实现了高度的放大一致性。在抗体类药品现场检查指南（征求意见稿）2中，ADC的特殊检查要点关注“ADC药物在生产中应对与产品直接接触的容器具进行风险评估和/或相容性研究。应根据一次性系统与所使用的产品体系进行风险评估，评估相容性，如可提取物、浸出物分析等，以确保其适用性，尤其应关注偶联工艺中使用的高浓度复合溶剂，如N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等。”为此，结合ADC偶联工艺中可能用到的化学试剂和浓度，开展相关溶剂和科百特一次性产品的可提取研究，并可提供相应验证报告。
超滤膜包
抗体部分，抗体原液往往需要通过超滤换液置换到合适的缓冲体系，提高反应的效率。在部分偶联工艺中，可能包含氧化/还原反应，在反应完成后需要去除氧化试剂/还原试剂，此阶段的料液一般不含有机溶剂，所以可以选择聚醚砜或纤维素材质膜包完成超滤工艺。如果料液中含有有机溶剂（如部分工艺先偶联连接子，再连接毒素分子），一般首选有机溶剂兼容性更好的纤维素膜包。
Part2 纯化
纯化阶段的主要工艺需求是去除有机试剂、未偶联的毒素分子、连接子、毒素-连接子等小分子杂质，部分工艺可能还需要控制DAR值或分布，所以纯化阶段工艺路线主要有2种，一种以超滤为主，主要实现偶联后小分子杂质的去除；一种以层析为主，主要针对需要控制DAR值或分布以及产品敏感性较强的产品。
超滤膜包
纯化阶段料液中，通常含有一定浓度的有机溶剂，所以考虑到兼容性和去除效率，一般选择纤维素材质膜包。科百特纤维素超滤膜包基于深入的材质开发和生产经验，可以满足小分子杂质去除的需求和稳定的供应。同时，与DMSO、DMF等ADC常用试剂的兼容性已验证，并可提供对应的验证报告。
一次性超滤组件系列
一次性超滤管路组件，可以选择的方案包含一次性导流板和隔板，实现料液与夹具零接触，免除使用后的清洁和验证，主要用于中试规模（左下图）。对于更大或生产级别，同时需要满足自动化和数据记录等功能，可以选择定制化一次性超滤系统（包含膜包、管路、感应器、一次性导流板、一次性泵头等），如右下图所示为客户设计、生产的一次性超滤系统，最大可满足约15m2膜包的超滤需求，并成功用于客户的生产中。
膜层析
层析相对于超滤，操作条件更加温和，在去除游离毒素的同时可以实现聚集体等杂质的去除、DAR控制等作用。但传统填料往往成本较高，同时考虑到有机溶剂对填料的使用寿命也有一定影响，在操作上通常需要配套较大的层析系统，对成本和厂房设计/空间提出更多要求。所以，目前国内外的趋势是采用膜层析的方式来替代传统填料，因为膜层析具备更高的载量、更高的流速等特点，可以实现更少的耗材需求、更短的工艺时间，同时免除了常规层析装填和拆柱、保存等环节，在操作上更方便、灵活，占地空间也更小。基于客户端的工艺需求，科百特可以提供不同机理的膜层析产品，如阴离子交换、阳离子交换、疏水相互作用等。
活性炭深层
在制药领域，活性炭深层过滤除作为脱色、除内毒素等被广泛应用外，其在ADC工艺中可以有效去除游离毒素相关杂质，仅经过一步活性炭深层膜包过滤可以有效去除偶联后约99%的残留毒素，且工艺控制参数范围广且易控制。从不同项目的反馈结果来看，活性炭深层具有广泛的适应性，可以用于多种毒素类杂质的有效去除，尤其是近年来使用更广泛的毒素3，如喜树碱类毒素（DxD衍生物、SN-38等）等超滤去除效率较低的分子，可以通过深层加超滤组合的方式，提高毒素的去除并有效提高生产效率。
Part3 制剂
除菌过滤
如抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则所述4，“对于疏水性较高的 ADC 产品，还需关注 ADC 分子与除菌滤膜的非特异性结合，选择合适的滤膜。”针对最终除菌过滤，需要额外关注ADC分子与滤器的吸附问题，结合客户端测试数据和内部研究，科百特PVDF材质除菌滤器可以完美满足工艺需求。
一次性工艺
如下图所示，生产工艺中涉及的搅拌，过滤、储液、灌装、无菌连接、穿墙设计等，科百特可提供整体的解决方案，并满足不同体量的需求。
综上所述，结合ADC工艺路线，科百特可以提供全面的解决方案，满足工艺位点需求并具备良好的稳定性、经济性和工艺转移性。同时，鉴于ADC产品的独特性和相关风险关注点，科百特已经完善相关产品的验证工作，可以支持产品应用的风险评估和后续申报需求。
基于偶联平台或产品路线的不同，实际工艺存在多种路径，对于具体需求，可以联系当地销售或技术支持，或来电咨询400-070-4266，了解产品具体信息。我们将以国际化的产品生产和质量管理要求，本地化的生产和响应速度，全面的工艺解决方案，助力ADC药物更快实现商业化。
