2025 年，K 药（帕博利珠单抗）全球销售额超过 300 亿美元[1]，作为 PD-1 抑制剂和肿瘤免疫 1.0 时代的代表药物，它通过阻断 PD-1 通路重新激活 T 细胞，推动了肺癌等瘤种治疗的范式转变，也成为全球商业化最成功的创新药之一。
但肿瘤免疫的“下一代底座”正在切换。
9 月 3 日，康方生物公告：依沃西（PD-1/VEGF 双抗）在头对头对比 K 药单药的Ⅲ期研究中，继 PFS 后再次达到 OS 关键次要终点，实现“PFS + OS 双阳性”。这意味着，在单药疗效层面，双抗首次在硬终点上真正压过 K 药，也让 PD-1/VEGF 双抗从“机制更优”走向“临床验证更优”。
资本与 MNC 的动作比观点更诚实。
三生制药 SSGJ-707 以 12.5 亿美元首付款、60.5 亿美元总交易额授权辉瑞[2]；荣昌生物 RC148 以 6.5 亿美元首付款、最高 49.5 亿美元潜在收益授权艾伯维[3]；Genmab 以 80 亿美元收购双抗公司 Merus[4]——超十亿美元级交易密集落地，说明双抗已被全球大药企视为“必须进场”的赛道，而非可选布局。
管线侧同样在加速成熟。
目前全球已上市双抗超过 21 个，其中包括百利天恒于今年 6 月获批的宜泽康（全球首个双抗 ADC）。Beacon 数据显示[5]，2019–2025 年双抗临床试验以 36.83% 的 CAGR 扩张，Phase 2 占主导、后期阶段占比明显上升；按当前进度，2026 年新启动临床项目有望达 1,107 项。
从“上市产品增加”到“后期管线变厚”，双抗正从概念验证期进入规模化开发期。
因此，依沃西对 K 药的超越，不只是单个产品的胜利，而是一次产业信号：
双抗正在从“PD-1 的加法”，变成肿瘤免疫 2.0 的基石；其临床价值已被头对头研究证明，商业化价值正被 BD 与并购定价，而下游工艺、产能和成本，将成为下一阶段真正的产业瓶颈。
工艺挑战
双特异性抗体已从实验室的“探索研究”，正式迈入以坚实临床数据和重磅商业合作为标志的成熟阶段。罗氏团队综述指出，当前全球活跃在研双抗项目已达358款，涵盖112种不同分子格式（图2），结构上主要分为含Fc与非Fc两大类，分子量分布从几十到数百kDa[6]，呈现出百花齐放、百舸争流的蓬勃态势。
热潮之下，一个现实问题正摆在所有工艺人员面前：双抗更复杂，意味着更难纯化、更难过滤。如何实现高效量产并保证分子稳定性，下游工艺已成为决定产品成败的关键一环。
基于行业反馈，双抗类产品在下游工艺中普遍面临以下四大挑战：
1. 错配副产物与聚集体：同源二聚体、半抗体、片段等副产物与目标分子“结构相似、难分难解”；聚集体不仅带来免疫原性隐患，更是后续过滤工序中堵塞滤膜的“首要元凶”。
2. HCP去除难度大：双抗异质性高、非典型杂质多，且部分双抗等电点偏低，与多数宿主细胞蛋白（HCP）等电点区间重叠，进一步加剧了去除难度。
3. 除病毒过滤通量衰减：聚集体直接堵塞滤膜导致通量快速衰减，不仅影响除病毒LRV（对数去除率），还推高生产成本；同时双抗分子疏水性通常更强，更易造成膜污染。
4. 结构稳定性与高浓度需求矛盾：双抗分子多为非天然结构，叠加分子设计因素，其固有稳定性相对有限，对剪切力更敏感，传统超滤工艺在浓缩过程中易诱发聚集。
这四大挑战环环相扣，相互放大——错配与聚集体加剧过滤负担，HCP残留抬高纯度风险，稳定性不足又限制工艺窗口。双抗下游工艺的突破，已不再是单一环节的优化，而是需要从纯化策略、膜材料选择到制剂配方的一体化重构。
下游整体解决方案：逐个击破，协同增效
双抗分子的结构复杂性，决定了其下游工艺不能简单沿用单抗的成熟平台，而必须在每个单元操作中重新审视风险与对策。本文将从澄清、纯化、除病毒到超滤四个关键步骤出发，逐一拆解双抗工艺中的共性问题与应对思路，并在此基础上整合出一条贯穿全程的下游整体解决方案，以期为双抗工艺开发提供新的解决路径与实践启发。
澄清
1、收获澄清：
澄清过滤作为衔接上游收获与下游纯化的关键节点，其目标不仅是去除细胞及细胞碎片等大颗粒杂质、实现料液澄清，更承担着协同去除HCP、HCD等杂质的职能。针对双抗产品HCP去除难度大的共性问题，若单纯依赖下游层析工序进行HCP清除，层析载量及寿命往往承压，工艺整体效率受限。因此，优先在收获澄清阶段优化HCP去除，是一条更具成本效益的工艺改善路径。
以某客户案例为例，其原工艺HCP去除率约为50%，存在明显提升空间。通过系统筛选，科百特HCMO及4072+HCMC组合方案在相近载量条件下，收率与原工艺保持一致，同时实现更低压差和显著更优的HCP去除效果，为后续层析工序减轻了负担，也验证了澄清步骤优化的可行性与实际价值。
2、低 pH 灭活后澄清：
作为下游纯化工艺的中间环节，灭活后澄清承担着双重职能：一方面需去除低pH孵育后pH回调所产生的沉淀，另一方面更关键的是协同去除HCP等杂质，为后续层析工序减负。
滤器筛选结果表明，在该双抗项目中，0304XS在HCP去除率与收率两个维度均表现更优，可有效提升整体下游工艺的杂质清除能力。
此外，回调pH的确定不仅关乎与后续层析步骤的衔接，本身也是影响该步骤杂质去除效率的关键工艺参数。在某双抗项目中，我们系统考察了不同回调pH的影响：在相同滤器、同等浊度终点的条件下，对比了两个pH设定对载量、收率及HCP去除率的影响。结果显示，低pH条件下载量略低，但收率更高，且HCP去除率达93.1%，显著优于高pH条件下的60.2%，表明回调pH的优化对提升该步骤整体性能具有直接且显著的效果。
膜层析纯化
膜层析技术凭借高载量、快流速和强纳污能力等固有优势，已在行业内获得广泛认可。相较于传统填料，其核心价值体现在三个层面：一是显著减少耗材用量，降低生产成本；二是简化操作流程，省去装柱、拆柱及保存等繁琐步骤，缩短工艺时间；三是提升工艺灵活性，减小设备占地面积。
在某双抗项目中，为提升整体纯化工艺效率，我们对膜层析与传统填料进行了平行对比。结果显示，在相同工艺条件下，膜层析不仅在工艺效率上优势明显，HCP去除能力也更为突出。结合电泳图分析进一步证实，阳离子膜层析在聚集体去除方面具备更强的分离能力，为双抗产品的纯度提升提供了更优的技术路径。
除病毒过滤
某双抗分子分子量接近200 kDa，由于其大分子特性，在选用常规除病毒滤器时极易堵塞，导致载量显著偏低。即使在优化缓冲体系、降低料液浓度后，载量仍未获得明显改善，表明传统滤器方案难以适配该分子的过滤需求。
基于前期挑战与物料特性分析，我们改用科百特RC材质除病毒滤器进行测试。结果显示，采用PNY作为预过滤器搭配RCH除病毒滤器的组合方案，载量提升至原有水平的2倍以上，且过滤过程中流速衰减显著减小，有效解决了该双抗分子在除病毒过滤步骤中的通量与载量瓶颈。
超滤
某双抗分子分子量约180 kDa，前期工艺开发采用竞品膜包进行超滤，发现超滤后聚集体升高了2%，表明该分子对超滤过程的剪切力和膜材相容性较为敏感。
针对这一挑战，科百特技术支持团队改用RC材质膜包，协助客户重新开发超滤工艺。优化后的工艺表现如下：浓缩及换液阶段通量稳定维持在40LMH以上，过浓缩阶段通量约30LMH，过浓缩浓度可达>150g/L；更为关键的是，整个超滤过程中聚集体水平未发生明显变化。顶洗至2倍死体积时，收率达98.96%；膜包清洗后水通量恢复率为89.5%，展现出良好的膜包耐用性和工艺可重复性。
双抗的爆发，正在把下游工艺从传统单抗“平台化复制”推向“分子特异性定制”——同一种平台思路，已经很难接住不同双抗在错配副产物、HCP、聚集体和除病毒通量上的复合挑战。
当错配副产物分离、HCP去除、除病毒载量提升与聚集体控制等问题单个或多个同时出现时，如何在收率、效率与成本之间找到更优解，才是双抗把“机制优势”真正兑现为“可规模化产品”的最后一关。下游各单元操作环环相扣：澄清减负、层析提纯、除病毒保通量、超滤稳聚体——任何单点掉链子，都会放大全流程风险；也只有单点突破到位，才能换来系统级的协同增效。
作为过滤与分离领域的本土创新者，科百特的使命，正是以材料创新与工艺理解，帮生物药客户把“难做的分子”做成“可放大的产品”；我们的责任，不止于提供一款滤器或一张膜包，而是陪工艺团队一起，把分子特性翻译成可落地的单元操作参数，构建属于每一款双抗的下游“护城河”。
如您在双抗工艺开发中遇到澄清堵塞、HCP残留、除病毒载量低、超滤聚体升高等任一瓶颈，欢迎联系科百特——我们将以定制化整体解决方案，让复杂双抗的下游工艺，少走弯路、更快上岸。
参考文献：
[1][2][3][4]本文信息引自上市公司公开公告等公开资料（例如三生制药公司公告、荣昌生物公司公告、医药魔方等），仅作说明性引用，相关版权归原出处所有。
[5] Beacon Intelligence. The Bispecific Drug Landscape: H1 2026 Review[EB/OL]. (2026-08-23)[2026-09-18]. https://www.beacon-intelligence.com/landscape-reviews/bispecific-h1-2026-landscape-review/.
[6] Brinkmann U, Kontermann R E. The making of multispecific immunoglobulins – a clinical perspective[J/OL]. mAbs, 2026, 18(1): 2613548[2026-09-18].
